Las mujeres que desean controlar su reproducción generalmente se quejan de que, a diferencia de los hombres, son responsables de evitar el embarazo, excepto cuando los hombres usan condones o se someten a la cirugía invasiva de vasectomía.
Con embarazos no deseados costando miles de millones de dólares al año solo en los EE. UU. y con límites crecientes al aborto, los beneficios socioeconómicos y de salud de un mejor control de la natalidad son muy importantes para muchas parejas.
Irónicamente, las encuestas muestran que la mayoría de los hombres estadounidenses están interesados en utilizar métodos anticonceptivos masculinos, aunque casi no tienen opciones. Los intentos recientes de desarrollar medicamentos que bloqueen la producción, maduración o fertilización de espermatozoides han tenido éxito limitado, ofreciendo protección incompleta o efectos secundarios graves. Se necesitan nuevas formas de anticoncepción masculina, pero debido a que el desarrollo de espermatozoides es tan complejo, los investigadores han tenido dificultades para identificar partes del proceso con las que se pueda intervenir de manera segura y efectiva.
Ahora, científicos del Instituto Salk en California han encontrado un nuevo método para interrumpir la producción de esperma que es tanto no hormonal como reversible. El estudio, recién publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences bajo el título "Apuntando a los corepresores de los receptores nucleares para la anticoncepción masculina reversible", ha descubierto un nuevo complejo de proteínas en la regulación de la expresión génica durante la producción de esperma. Los investigadores demuestran que al tratar ratones machos con una clase existente de fármacos llamados inhibidores de HDAC (histona desacetilasa), se puede interrumpir la función de este complejo de proteínas y bloquear la fertilidad sin afectar la libido.
"La mayoría de los fármacos anticonceptivos masculinos experimentales utilizan un enfoque burdo para bloquear la producción de esperma, pero el nuestro es mucho más sutil", dijo el autor principal, el Prof. Ronald Evans, director del Laboratorio de Expresión Génica y jefe de biología molecular y del desarrollo en Salk. "Esto lo convierte en un enfoque terapéutico prometedor, que esperamos ver desarrollado para ensayos clínicos en humanos pronto".
El cuerpo humano produce varios millones de espermatozoides nuevos al día. Para lograr esto, las células madre de los espermatozoides en los testículos continuamente se multiplican hasta que una señal les indica que es hora de convertirse en espermatozoides, un proceso llamado espermatogénesis. Esta señal viene en forma de ácido retinoico, un producto de la vitamina A. Los impulsos de ácido retinoico se unen a los receptores de ácido retinoico en las células, y cuando el sistema está posicionado de manera correcta, esto inicia un programa genético complejo que convierte las células madre en espermatozoides maduros.
Científicos del Instituto Salk descubrieron que para que esto funcione, los receptores de ácido retinoico deben unirse a una proteína llamada SMRT (mediador del silenciamiento de los receptores de retinoides y hormonas tiroideas) que luego recluta HDACs, y este complejo de proteínas sigue sincronizando la expresión de genes que producen espermatozoides.
Grupos anteriores han intentado detener la producción de espermatozoides bloqueando directamente el ácido retinoico o su receptor, pero el ácido retinoico es importante para varios sistemas en el cuerpo, por lo que interrumpirlo en todo el cuerpo puede llevar a diversos efectos secundarios. Esta es la razón por la que muchos estudios y ensayos anteriores no han logrado producir un medicamento viable. En lugar de ello, Evans y sus colegas se preguntaron si podían modular una de las moléculas aguas abajo del ácido retinoico para producir un efecto más específico.
¿Cómo encontraron los científicos un método anticonceptivo masculino alternativo?
Los investigadores primero estudiaron una línea de ratones de laboratorio genéticamente modificados que habían sido desarrollados previamente en los que la proteína SMRT estaba mutada y ya no podía unirse a los receptores de ácido retinoico. Sin esta interacción SMRT-receptor de ácido retinoico, los ratones no podían producir esperma maduro, pero mostraban niveles normales de testosterona y comportamiento de monta, lo que indicaba que su deseo de aparearse no se veía afectado.
Para ver si podían replicar estos resultados genéticos con intervención farmacológica, los investigadores trataron a ratones normales con MS-275, un inhibidor de HDAC oral con estatus de avance de la FDA. Al bloquear la actividad del complejo SMRT-receptor de ácido retinoico-HDAC, la droga detuvo exitosamente la producción de esperma sin producir efectos secundarios obvios.
También sucedió otra cosa notable una vez que se detuvo el tratamiento; en un plazo de 60 días después de dejar la píldora, la fertilidad de los animales se restableció por completo, y toda la descendencia posterior era saludable en su desarrollo. Los investigadores afirmaron que su estrategia de inhibir moléculas aguas abajo del ácido retinoico es clave para lograr esta reversibilidad.
"Piensa en el ácido retinoico y los genes productores de esperma como dos bailarines en un vals. Su ritmo y pasos deben estar coordinados entre sí para que el baile funcione. Pero si añades algo que haga que los genes pierdan un paso, los dos bailarines están repentinamente fuera de sincronía y el baile se desmorona. En este caso, el inhibidor de HDAC provoca el paso en falso de los genes, deteniendo el baile de la producción de esperma," dijeron. Sin embargo, si el bailarín puede encontrar su equilibrio y volver a sincronizarse con su compañero, el vals puede reanudarse. De la misma manera, los autores dicen que al quitar el inhibidor de HDAC permite que los genes productores de esperma vuelvan a sincronizarse con los pulsos de ácido retinoico, volviendo a encender la producción de esperma según se desee.
"Todo se trata de la sincronización", dice el coautor Michael Downes, un científico principal en el laboratorio de Evans. "Cuando añadimos el medicamento, las células madre pierden la sincronización con los pulsos de ácido retinoico, y la producción de esperma se detiene, pero tan pronto como retiramos el medicamento, las células madre pueden restablecer su coordinación con el ácido retinoico y la producción de esperma volverá a comenzar."
Los autores afirman que el medicamento no daña las células madre de esperma ni su integridad genómica. Mientras el medicamento estaba presente, las células madre de esperma simplemente continuaron regenerándose como células madre, y cuando el fármaco fue posteriormente retirado, las células pudieron recuperar su capacidad para diferenciarse en espermatozoides maduros.
"No necesariamente estábamos buscando desarrollar anticonceptivos masculinos cuando descubrimos SMRT y generamos esta línea de ratones, pero al ver que su fertilidad fue interrumpida, pudimos seguir la ciencia y descubrir un posible tratamiento", concluyó el primer autor Suk-Hyun Hong, un investigador en el laboratorio de Evans. "Es un gran ejemplo de cómo la investigación biológica fundamental de Salk puede tener un gran impacto en la translación".